NAD+, quercetina y resveratrol: lo que realmente muestran las investigaciones clínicas
Revisión de evidencia | Actualizado en diciembre de 2024 | 12 min de lectura
El mercado de suplementos para la longevidad está lleno de afirmaciones audaces, pero ¿qué dicen realmente las investigaciones clínicas? En esta revisión exhaustiva, examinamos la evidencia revisada por pares sobre la suplementación con NAD+ y dos compuestos identificados como activadores de las sirtuinas: quercetina y resveratrol. Analizaremos lo que han demostrado los ensayos clínicos en humanos, dónde la evidencia es sólida y dónde se necesita más investigación.
El concepto central: NAD+ y sirtuinas
Las sirtuinas son una familia de enzimas dependientes de NAD+ vinculadas a la longevidad, el metabolismo y la reparación del ADN. Requieren NAD+ como co-sustrato para funcionar. A medida que los niveles de NAD+ disminuyen con la edad, la actividad de las sirtuinas puede verse comprometida. La lógica detrás de combinar NAD+ con activadores de sirtuinas como la quercetina y el resveratrol es proporcionar tanto el «combustible» (NAD+) como los «aceleradores» (compuestos que mejoran la actividad de las sirtuinas).
NAD+: la moneda energética celular
El dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD+) es una coenzima presente en todas las células vivas. Desempeña funciones esenciales en el metabolismo energético, actuando como transportador de electrones en las reacciones que convierten los nutrientes en ATP. Además de la producción de energía, el NAD+ es consumido por importantes familias de enzimas, incluidas las sirtuinas (involucradas en la regulación génica y las vías de longevidad) y las PARP (involucradas en la reparación del ADN).
El descenso relacionado con la edad
Múltiples estudios han documentado que los niveles de NAD+ disminuyen con la edad. Una revisión de 2021 en Nature Reviews Molecular Cell Biology señaló que el descenso del NAD+ relacionado con la edad se ha observado en el hígado, la piel, el cerebro, el plasma, el músculo esquelético y las células inmunitarias humanas. Para la mediana edad, los niveles de NAD+ pueden caer aproximadamente a la mitad de los niveles de la juventud.
Un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, de doble ciego y controlado con placebo, con 80 participantes, examinó la suplementación con precursores de NAD+ durante 60 días. Los participantes que recibieron 300, 600 o 900 mg diarios mostraron aumentos estadísticamente significativos de NAD+ en sangre en los días 30 y 60 en comparación tanto con el placebo como con el valor inicial (todos p≤0.001). La dosis de 600 mg alcanzó las concentraciones más altas de NAD+.
Es importante destacar que los marcadores de edad biológica (medidos mediante la calculadora Aging.Ai 3.0) se mantuvieron inalterados en los grupos tratados, mientras que aumentaron significativamente en el grupo placebo en el día 60 (p<0.05). La suplementación fue segura y bien tolerada, sin efectos adversos.
Yi L, et al. GeroScience. 2023;45(1):29-43. PMID: 36482258
En el primer ensayo cruzado aleatorizado, de doble ciego y controlado con placebo sobre la suplementación con precursores de NAD+ en adultos sanos de 55 a 79 años, 24 participantes recibieron 1000 mg diarios durante 6 semanas. La suplementación fue segura, bien tolerada e aumentó los niveles de NAD+ en las células mononucleares de la sangre periférica aproximadamente al doble. El estudio también observó una ligera reducción de la presión arterial y de la rigidez aórtica en los sujetos tratados.
Martens CR, et al. Nat Commun. 2018;9(1):1286. PMID: 29599478
Por qué el NAD+ es importante para las sirtuinas
Las sirtuinas no pueden funcionar sin NAD+. Cada vez que una sirtuina desacetila una proteína (una de sus funciones principales), consume una molécula de NAD+. A medida que los niveles de NAD+ disminuyen con la edad, la actividad de las sirtuinas se ve comprometida. Esto justifica tanto la restauración de los niveles de NAD+ como la mejora de la eficiencia de las sirtuinas mediante compuestos activadores.
Quercetina: senolítico y activador de SIRT1
La quercetina es un flavonoide presente en cebollas, manzanas, frutos rojos y otros alimentos de origen vegetal. Se identificó en el emblemático estudio de 2003 que descubrió el resveratrol como activador de las sirtuinas. Además de sus efectos sobre las sirtuinas, la quercetina ha llamado la atención por sus propiedades senolíticas (capacidad para eliminar células senescentes) y su papel como inhibidor de CD38 (CD38 es una enzima que agota las reservas de NAD+).
Una revisión sistemática y un metaanálisis publicados en el Journal of the American Heart Association analizaron 7 ensayos controlados aleatorizados que comprendían 587 pacientes. Los resultados mostraron que la suplementación con quercetina redujo significativamente la presión arterial sistólica en 3.04 mmHg (p=0.028) y la presión arterial diastólica en 2.63 mmHg (p<0.001). Los efectos fueron mayores en dosis superiores a 500 mg/día.
Serban MC, et al. J Am Heart Assoc. 2016;5(7):e002713. PMID: 27405810
Un metaanálisis más reciente de 2022 de 10 ensayos (841 participantes) confirmó que la suplementación con quercetina disminuyó significativamente la presión arterial sistólica en 2.38 mmHg (p=0.01) en poblaciones mixtas. Específicamente en sujetos normotensos, la reducción fue de 1.82 mmHg (p<0.0001). En los subgrupos prehipertensos e hipertensos, la presión arterial diastólica se redujo en 3.14 mmHg (p<0.00001).
Resultados del metaanálisis de 2022 de ensayos controlados aleatorizados
En el primer ensayo clínico que demuestra directamente que los senolíticos disminuyen las células senescentes en humanos, 9 sujetos con enfermedad renal diabética recibieron dasatinib (100 mg) más quercetina (1000 mg) durante 3 días. A pesar de que los medicamentos tienen vidas medias de eliminación inferiores a 11 horas, este tratamiento de «ataque y huida» disminuyó significativamente la carga de células senescentes en el tejido adiposo, medido por la reducción de células p16INK4A+ y p21CIP1+ y la disminución de los factores del fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP).
Hickson LJ, et al. EBioMedicine. 2019;47:446-456. PMID: 31542391
Triple acción de la quercetina sobre el eje NAD+/SIRT1
La investigación ha identificado tres mecanismos mediante los cuales la quercetina puede favorecer la vía de longevidad NAD+/SIRT1: (1) activa SIRT1 directamente, de forma similar al resveratrol; (2) inhibe CD38, una enzima que agota las reservas celulares de NAD+; (3) puede oxidar NADH y disminuir la relación NADH/NAD+, aumentando potencialmente el NAD+ disponible para la actividad de las sirtuinas.
Resveratrol: el activador original de las sirtuinas
El resveratrol, presente en el vino tinto y la piel de la uva, fue el compuesto más potente identificado en la búsqueda de miméticos de la restricción calórica de 2003. Se demostró que reducía la afinidad de SIRT1 por su sustrato, aumentando la actividad enzimática hasta 10 veces en estudios de laboratorio. Aunque su traducción a beneficios clínicos en humanos ha sido más modesta de lo que sugerían los resultados preclínicos, varios metaanálisis han demostrado efectos medibles.
Una revisión sistemática y un metaanálisis de 17 ensayos controlados aleatorizados (21 brazos de tratamiento) encontraron que la suplementación con resveratrol mejoró significativamente la dilatación mediada por flujo (FMD) en un 1.43% (IC del 95%: 0.98-1.88, p<0.001). La FMD es una medida validada de la función endotelial y la salud vascular. El análisis también encontró reducciones significativas de ICAM-1, un marcador de inflamación vascular.
Mohammadipoor N, et al. Phytother Res. 2022;36(9):3526-3544. PMID: 35833325
Un ensayo aleatorizado asignó a 48 adultos sanos de 55 a 65 años a suplementación con resveratrol o restricción calórica durante 30 días. Ambas intervenciones aumentaron significativamente SIRT1 circulante (p<0.001). El resveratrol también redujo significativamente la noradrenalina plasmática (p=0.037), lo que indica una reducción de la actividad del sistema nervioso simpático. El estudio confirmó que el resveratrol imita algunos efectos de la restricción calórica en adultos sanos.
Pinheiro LC, et al. Nutrients. 2023;15(13):2949. PMID: 37447275
Una revisión sistemática y un metaanálisis que examinaron el resveratrol en la enfermedad coronaria encontraron una reducción significativa de la expresión de TNF-alfa (p=0.0005) en estudios de prevención primaria, con una relación dependiente de la dosis. La metarregresión identificó asociaciones entre la edad, el estado hipertensivo y las dosis más bajas con el grado de alteración del TNF-alfa. Un alto grado de certeza de la evidencia respaldó el hallazgo de reducción del TNF-alfa.
Damay VP, et al. Curr Vasc Pharmacol. 2024. PMID: 38958883
El análisis de 6 ensayos controlados aleatorizados en pacientes con enfermedad cardiovascular encontró que el resveratrol disminuyó significativamente la PCR (p=0.01) y el TNF-alfa (p=0.02), aunque la IL-6 no se vio afectada significativamente. El análisis de conglomerados de 27 estudios sugirió que las dosis más bajas (~270 mg/día) durante períodos más largos (~175 días) lograron los mayores aumentos de HDL, mientras que las dosis más altas (~450 mg/día) durante períodos más cortos (~74 días) produjeron mayores reducciones de triglicéridos y presión arterial.
Santana TM, et al. Complement Ther Clin Pract. 2022;46:101491. PMID: 34731768
La hipótesis de la sinergia: combinar NAD+ con activadores
Cómo pueden funcionar juntos estos compuestos
⛽
NAD+: el combustible
Proporciona el co-sustrato esencial que las sirtuinas consumen durante cada reacción enzimática. Sin suficiente NAD+, la actividad de las sirtuinas se ve limitada.
🛡️
Quercetina: el protector
Inhibe la enzima CD38 que agota las reservas de NAD+ mientras activa simultáneamente SIRT1, ofreciendo un doble apoyo a la vía de longevidad.
🚀
Resveratrol: el acelerador
Reduce la afinidad de SIRT1 por los sustratos, aumentando la eficiencia enzimática. Puede mejorar el beneficio derivado del NAD+ disponible.
Una revisión de 2023 en Nutrients exploró el concepto de la suplementación sinérgica con NAD+, señalando que la quercetina «puede iniciar potentemente la acción intermediaria de SIRT1» y actúa como «un potente inhibidor de CD38 para mantener la integridad de las reservas de NAD+». Los autores sugirieron que combinar precursores de NAD+ con compuestos como la quercetina y la fisetina puede «amplificar los efectos de aumento del NAD+» mediante mecanismos complementarios.
Resumen de la calidad de la evidencia
| Compuesto |
Dosis |
Hallazgos clave |
Nivel de evidencia |
| NAD+ |
500 mg |
Aumentos significativos de los niveles de NAD+; marcadores de edad biológica estabilizados frente al placebo; seguro y bien tolerado |
Fuerte (múltiples ECA) |
| Quercetina |
250 mg |
Reducción de la presión arterial (3 mmHg sistólica); eliminación de células senescentes en un ensayo piloto; inhibición de CD38 |
Fuerte (metaanálisis) |
| Resveratrol |
150 mg (98%) |
Mejora de la función endotelial; aumento de SIRT1 circulante; reducción de marcadores inflamatorios (TNF-alfa, PCR) |
Fuerte (metaanálisis) |
Qué esperar de forma realista
Cambios en los niveles de NAD+
Los ensayos clínicos muestran aumentos medibles en los niveles de NAD+ en sangre en un plazo de 2 a 4 semanas de suplementación constante. Los efectos subjetivos varían considerablemente entre las personas.
Marcadores cardiovasculares
Los metaanálisis de quercetina y resveratrol muestran que las mejoras de la presión arterial y la función endotelial suelen manifestarse en un plazo de 4 a 8 semanas de uso constante.
Marcadores inflamatorios
Se han observado reducciones de biomarcadores inflamatorios como la PCR y el TNF-alfa en estudios de entre 8 y 12 semanas. Estos se miden normalmente mediante análisis de sangre, no por la sensación subjetiva.
Apoyo celular a largo plazo
La premisa del apoyo de NAD+/sirtuinas es mantener la función celular a lo largo del tiempo. Los resultados relacionados con la longevidad requieren años o décadas para evaluarlos y aún no están probados en ensayos en humanos.
Limitaciones importantes
Aunque la investigación preclínica sobre NAD+ y los activadores de sirtuinas es extensa, una revisión de Nature Metabolism de 2025 señaló que «los ensayos clínicos en humanos han mostrado una eficacia limitada» en los desenlaces clínicos objetivos en comparación con los efectos drásticos observados en modelos animales. La traducción de los estudios con roedores a los beneficios en humanos no es sencilla. Esta fórmula apoya los procesos celulares; no es un tratamiento para ninguna enfermedad.
Conclusión
La combinación de NAD+ con quercetina y resveratrol está respaldada por un razonamiento científico coherente centrado en el eje de longevidad NAD+/SIRT1. Cada compuesto ha demostrado efectos medibles en ensayos clínicos en humanos: los precursores de NAD+ aumentan de forma fiable los niveles de NAD+ en sangre; la quercetina reduce la presión arterial y puede eliminar las células senescentes; el resveratrol mejora la función endotelial y reduce los marcadores inflamatorios.
Lo que sigue siendo menos seguro es si estos cambios medibles en los biomarcadores se traducen en mejoras significativas en la esperanza de vida saludable o la longevidad. La promesa preclínica de la suplementación con NAD+ aún no se ha validado por completo en estudios de resultados a largo plazo en humanos. Para quienes estén interesados en apoyar su salud celular basándose en la evidencia actual, esta combinación representa uno de los enfoques disponibles con mayor base científica, reconociendo al mismo tiempo que el campo aún está evolucionando.
Referencias
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3. Martens CR, et al. Chronic nicotinamide riboside supplementation is well-tolerated and elevates NAD+ in healthy middle-aged and older adults. Nat Commun. 2018;9(1):1286. PMID: 29599478
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5. Hickson LJ, et al. Senolytics decrease senescent cells in humans: Preliminary report from a clinical trial of Dasatinib plus Quercetin in individuals with diabetic kidney disease. EBioMedicine. 2019;47:446-456. PMID: 31542391
6. Mohammadipoor N, et al. Resveratrol supplementation efficiently improves endothelial health: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Phytother Res. 2022;36(9):3526-3544. PMID: 35833325
7. Pinheiro LC, et al. Sirtuin 1 and Vascular Function in Healthy Women and Men: A Randomized Clinical Trial Comparing the Effects of Energy Restriction and Resveratrol. Nutrients. 2023;15(13):2949. PMID: 37447275
8. Damay VP, et al. Resveratrol as an Anti-inflammatory Agent in Coronary Artery Disease: A Systematic Review, Meta-Analysis and Meta-Regression. Curr Vasc Pharmacol. 2024. PMID: 38958883
9. Bonkowski MS, Sinclair DA. Slowing ageing by design: the rise of NAD+ and sirtuin-activating compounds. Nat Rev Mol Cell Biol. 2016;17(11):679-690. PMID: 27552971
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12. Nature Metabolism. NAD+ precursor supplementation in human ageing: clinical evidence and challenges. 2025. PMID: 41083806
